科学家发布把NK免疫细胞带到诊所，我们有哪些事情可以做。

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本文作者：武汉年夜学 罗军（外籍）

本文审核专家：江苏年夜学从属病院 李晶传授

弁言

癌症是环球殒命的主要缘故原由，每年约有1000万人死于癌症。只管免疫治疗取得了伟大的提高，但年夜多半癌症患者对这些治疗存在原发性或继发性耐药性。日前，Journal of Experimental Medicine杂志颁发了一篇题为《把NK细胞带到诊所》（Bringing natural killer cells to the clinic）的文章，重点先容了加强NK细胞抗肿瘤功效的分歧办法，提出了有愿望的策略来进步癌症免疫治疗的临床后果。

天然杀伤(NK)细胞是一种自然淋巴细胞，约占外周血淋巴细胞的5-15%，与B和T淋巴细胞相比，其半衰期较短，是以必要连续弥补，NK细胞由骨髓中的CD34+造血祖细胞成长而来，它们的分解在外周淋巴组织中完成。NK细胞可破坏病毒熏染的细胞和肿瘤细胞。使用 NK 细胞杀死肿瘤细胞有几个长处：

（1） NK 细胞进击不具有 HLA I 类分子的肿瘤细胞，这使得它们可以或许进击那些被 T 细胞漏掉的肿瘤细胞。

（2） NK 细胞不必对特定抗原敏感即可杀死靶肿瘤细胞。

（3） NK 细胞不会导致移植物抗宿主病 (GvHD)。移植物抗宿主病这是一种严重的并发症，供体免疫细胞进击受体的康健细胞。造血干细胞移植后赐与 NK 细胞还可以赞助节制 GvHD 和节制癌症复发。

（4） NK 细胞经由过程发生匆匆炎细胞因子直接杀死肿瘤细胞。这些细胞还经由过程发生生长因子和趋化因子在顺应性免疫反响中施展紧张作用。

近年来，研讨职员对若何充足应用NK细胞来反抗肿瘤睁开了年夜量的研讨。Journal of Experimental Medicine杂志颁发的新综述对这些策略进行论述。这篇综述提到了策略包含CAR-NK细胞和CIML NK细胞，这两者在临床实验中显示出针对白血病的细胞毒作用，此外 NK 细胞输注和 NK 细胞接合剂的组合未来可能是治疗癌症的一种新策略。

策略一：治疗癌症的CAR-NK 细胞疗法

嵌合抗原受体天然杀伤细胞 (CAR-NK) ，是今朝应用NK细胞治疗癌症的一种新策略。这种办法使用称为嵌合抗原受体 (CAR) 的基因工程合成卵白，赞助 NK 细胞靶向具有特定抗原的癌细胞。

在一项 1/2 期实验中，研讨职员发现 CAR-NK 细胞对淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤患者有用。CAR-NK细胞在B细胞淋巴瘤患者的治疗中也显示出有愿望的成果。

策略二：CIML-NK细胞治疗癌症

细胞因子诱导的影象样 (CIML) NK 细胞，是经由过程用细胞因子 IL-18、IL-12 和 IL-15 预激活 NK 细胞 16 小时来发生的。这种过继性免疫治疗办法显示出加强的效应功效。在临床研讨中， 接受半匹配供体的细胞移植和 CIML NK 细胞的急性髓系白血病 (AML) 患者已显示出反响。

策略三：靶向克制性受体

NKG2A是一种细胞外面分子，存在于 NK 细胞和 T 细胞。它与肿瘤细胞表达HLA 分子联合。Monalizumab 是一种专门针对 NKG2A 的免疫反省点克制剂。研讨发现， 在弗成切除的非小细胞肺癌患者中，接受 Monalizumab 结合免疫治疗药物 durvalumab的患者，比仅接受 durvalumab 的患者有更长的无进展生计期 。

LAG3——淋巴细胞激活基因 3 是 NK 细胞、T 细胞和其他细胞类型表达的另一种克制性受体。这种免疫反省点受体克制 T 细胞的激活，从而破坏免疫反响。研讨职员正在测试针对 LAG3 的双特异性药物、单克隆抗体和交融卵白。

TIGIT——T细胞免疫球卵白和ITIM布局域是另一种在 T 细胞和 NK 细胞上表达的免疫反省点受体。它克制树突状细胞的成熟并增长调节性 T 细胞的克制才能。临床实验正在测试阻断这种免疫受体的双特异性抗体和单克隆抗体。

策略四：刺激和接合 NK 细胞

白细胞介素 (IL)-2 是一种由 T 细胞发生的 NK 细胞刺激性细胞因子。它经由过程匆匆进外周免疫细胞增殖来调节免疫激活。IL-2曾用于治疗恶性肿瘤，但显示出相称年夜的毒性。研讨职员经由过程与肿瘤靶向抗体联合并与聚乙二醇（PEG）缀合来修饰IL-2，以进步其半衰期并低落其毒性。IL-15 是 IL-2 更平安的替代品，可以激活 T 细胞和 NK 细胞。然而，其治疗癌症的功能有限。

NK 细胞接合剂代表了一类基于NK细胞的新型治疗分子，可以经由过程靶向多种细胞因子受体或 NK 细胞受体来加强 NK 细胞的活化。

这篇文章中列举到了GTB-3550、DF1001、AFM13、AFM24等多种联合剂。例如， DF1001 是一种针对 NKG2D、HER2 和 CD16 的天然杀伤细胞接合疗法，正在一项 1 期/2 期实验中进行测试，用于治疗 HER2 阳性实体瘤。

小结

今朝，基于NK细胞的过继细胞疗法是研讨的一年夜热门，尤其在肿瘤治疗范畴。已经有很多临床研讨正在或者已经评估了其平安性与疗效。同时，有一些存在问题也有待办理，如过继转移的NK细胞持久性差、难扩增和易耗尽。此外，经由过程立异策略来进步基于NK细胞的肿瘤免疫治疗后果的摸索正在年夜量开展中，并得到初步的令人鼓舞的成果。跟着研讨的进展，NK细胞有望以加倍有用的方式赞助人们抗击疾病。

参考文献

[1] Chiossone, L., & Vivier, E. (2022). Bringing natural killer cells to the clinic. The Journal of Experimental Medicine, 219(10).

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